Barzani se je rodil v Mahabadu v Iranu Mustafi Barzaniju, vidnemu kurdskemu voditelju in ustanovitelju Kurdistanske demokratične stranke (KDP). Odraščal je v političnem okolju in se že v mladosti vključil v kurdske nacionalistične dejavnosti. Leta 1975 je nasledil svojega očeta na čelu KDP.
Pod Barzanijevim vodstvom je KDP igrala ključno vlogo v kurdskem boju za avtonomijo in samoodločbo v Iraku. Vodil je KDP v kurdskem uporu proti iraški vladi leta 1991, ki je privedel do ustanovitve avtonomne regije Kurdistan.
Leta 2005 je bil Barzani izvoljen za drugega predsednika regije Kurdistan, ki je nasledil svojega strica Džalala Talabanija. Ponovno je bil izvoljen leta 2009 in 2013. Med svojim mandatom predsednika se je Barzani osredotočil na razvoj regije Kurdistan in izboljšanje njenih odnosov s sosednjimi državami. Zavzel se je tudi za večjo avtonomijo regije Kurdistan in priznanje političnih pravic Kurdov.
Barzanijevo predsedovanje so zaznamovali tako uspehi kot izzivi. Regija Kurdistan je pod njegovim vodstvom doživela znatno gospodarsko rast in infrastrukturni razvoj. Vendar pa je bil deležen tudi kritik zaradi svojih avtoritarnih teženj, zatiranja politične opozicije in domnevne korupcije.
Leta 2017 je Barzani izvedel referendum o neodvisnosti regije Kurdistan, ki ga iraška vlada ni priznala. To je povzročilo krizo in vojaški spopad z iraško vlado, kar je povzročilo izgubo nadzora nad več spornimi ozemlji. Barzani je nato odstopil s položaja predsednika in nasledil ga je njegov tesni sodelavec Nechirvan Barzani.
Masoud Barzani ostaja vplivna oseba v kurdski politiki, znan po svoji močni osebnosti, politični bistrosti in zavezanosti kurdski stvari. Njegova zapuščina in vpliv na kurdsko politiko ter razvoj regije Kurdistan sta še naprej predmet razprav in analiz.