* Različica igre: Različne igre imajo različne šefe in težavnostne krivulje.
* Raven spretnosti igralca: Spreten igralec bo našel nekatere šefe lažje kot druge, ne glede na splošno težavnost.
* Sestava ekipe: Prednosti in slabosti vaše ekipe Pokemon bodo drastično vplivale na to, kako se boste odrezali proti določenim šefom.
Vendar se nekateri šefi dosledno omenjajo kot posebej težki izzivi:
Iz glavne serije (rdeča, modra, reševalna ekipa itd.):
* Darkai (Super skrivnostna ječa): Darkrai, znan po močnih temnih napadih in sposobnosti manipuliranja na bojnem polju, je izjemen izziv.
* Groudon/Kyogre (Raziskovalci časa/teme/neba): Ti legendarni Pokemoni so močni v svojih vrstah in so lahko nepremagljivi za nepripravljene ekipe.
* Mewtwo (Vrata v neskončnost): Mewtwo je močan psihični Pokemon, znan po svoji močni napadalni moči in sposobnosti učenja širokega nabora potez.
* Rayquaza (Super Mystery Dungeon): Močan zmaj/leteči tip z visoko statistiko in dostopom do škodljivih potez je Rayquaza težak nasprotnik tudi za izkušene igralce.
* Giratina (Super skrivnostna ječa): Ta legendarni Pokemon je znan po svojih visokih statistikah in dostopu do škodljivih potez, zaradi česar je izziv za mnoge igralce.
Iz stranskih iger (Mystery Dungeon:Rescue Team DX itd.):
* Veliki kralj (Reševalna ekipa DX): Ta šef je velikanska večglava zver z močnimi napadi in ogromnim zdravstvenim skladom, zaradi česar je pravi preizkus vzdržljivosti.
* The Darkness (Reševalna ekipa DX): To skrivnostno, senčno bitje je izjemen nasprotnik, ki izziva igralčevo razumevanje mehanike igre in zahteva dobro pripravljeno ekipo.
Konec koncev bo najtežji šef za vas odvisen od vaših osebnih izkušenj in stila igre. Vendar zgoraj omenjeni šefi na splošno veljajo za enega najtežjih v seriji, saj predstavljajo pravi izziv tudi za izkušene igralce Pokemon Mystery Dungeon.