Desmond se je rodil v San Franciscu v Kaliforniji in je začel igrati klarinet pri 13 letih. V srednji šoli je prešel na saksofon in igral v več skupinah, preden se je leta 1951 pridružil Brubeckovemu kvartetu.
S kvartetom Brubeck je Desmond posnel nekaj najbolj priljubljenih in uspešnih jazzovskih albumov v 50. in 60. letih prejšnjega stoletja, vključno z "Time Out" (1959), na katerem je bila Desmondova skladba "Take Five".
Desmond je leta 1967 zapustil kvartet Brubeck in pred svojo smrtjo leta 1977 kot vodja posnel več albumov.
Desmond je bil znan po svojem hladnem in skromnem slogu igranja, ki so ga pogosto primerjali s Stanom Getzom. Bil je tudi nadarjen skladatelj in je napisal številne najbolj priljubljene pesmi kvarteta Brubeck, vključno z "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" in "Unsquare Dance".
Desmond je bil leta 1991 sprejet v Down Beat Jazz Hall of Fame.