Three 6 Mafia sta leta 1991 ustanovila DJ Paul in Juicy J. Zgodnjo glasbo skupine je izdala njihova lastna založba Hypnotize Minds Records in si pridobila privržence na underground hip hop sceni. Debitantski album velike založbe skupine, Mystic Stylez, je izšel leta 1995 in je vseboval hit singla "Da Summa" in "Tear Da Club Up".
Drugi album skupine, Chapter 1:The End, je izšel leta 1996 in je vseboval hit singla "N 2 Gether Now" in "Late Nite Tip". Tretji album skupine Three 6 Mafia, Underground Vol. 1, je izšel leta 2001 in je vseboval uspešnico "Sippin' on Some Syrup".
Leta 2003 so Three 6 Mafia prejeli oskarja za najboljšo izvirno pesem za svojo pesem "It's Hard Out Here for a Pimp", ki je bila predstavljena v filmu Hustle &Flow. Skupina je od takrat izdala več drugih albumov, vključno z Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) in Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia je bila pohvaljena zaradi inovativnega in vplivnega zvoka. Skupina je pomagala popularizirati horrorcore in je imela pomemben vpliv na rap sceno v Memphisu. Skupina je bila tudi kontroverzna zaradi svojih besedil, ki so bila kritizirana zaradi nasilja in mizoginije.