Tako se je Van der Weyden razlikoval od drugih slikarjev svojega časa:
1. Poudarek na čustvih in psihološkem realizmu: Van der Weydenove slike so znane po svoji intenzivni čustveni moči. Upodabljal je figure z globokimi izrazi, pogosto upodabljal trpljenje in pobožnost. To je bil odmik od bolj idealiziranih, formalnih portretov, ki so bili običajni v prejšnji umetnosti severne renesanse.
2. Inovacije v kompoziciji in perspektivi: Pri uporabi linearne perspektive je Van der Weyden uporabil edinstveno "stisnjeno perspektivo", ki je približala figure gledalcu, kar je ustvarilo občutek intimnosti in neposrednosti. Eksperimentiral je tudi z diagonalnimi kompozicijami, ki so svojim delom dodajale dinamiko.
3. Izjemni detajli in fino obdelane površine: Van der Weyden je bil znan po svoji natančni pozornosti do detajlov in občutljivem upodabljanju tekstur, od gub blaga do odtenkov kože. Uporabil je subtilne mešane barve, da bi ustvaril občutek realizma in globine.
4. Vpliv zgodnjega nizozemskega slikarstva: Čeprav je bil Van der Weyden inovativen, so nanj vplivali prejšnji nizozemski umetniki, kot sta Jan van Eyck in Robert Campin. Prevzel je njihove tehnike oljnega slikanja na plošči in njihovo zanimanje za detajlen, skoraj fotografski realizem.
5. Velik vpliv in priljubljenost: Van der Weydnovo delo je bilo veliko posnemano in je potovalo daleč izven njegove rodne Burgundije. Njegov vpliv je mogoče opaziti v delih mnogih kasnejših umetnikov, vključno s Hansom Holbeinom mlajšim in Albrechtom Dürerjem.
V nasprotju z drugimi slikarji tistega časa:
* Nekateri umetniki, kot je Jan van Eyck, so se bolj osredotočali na natančne podrobnosti in natančno predstavitev, medtem ko je Van der Weyden dajal prednost čustvenemu učinku.
* Drugi, kot je Rogier van der Weydenov sodobni Dieric Bouts, so raziskovali bolj geometrijsko kompozicijo in manj čustveno nabite pripovedi.
* Van der Weydnovo delo se razlikuje tudi od kasnejše, bolj posvetne in humanistične umetnosti visoke renesanse v Italiji.
Skratka, Van der Weydnova edinstvena mešanica čustvene globine, tehničnega mojstrstva in inovativne kompozicije ga je naredila pomembno osebnost v umetniški pokrajini njegovega časa. Njegov vpliv na razvoj severne renesančne umetnosti in njene zapuščine skozi zgodovino ostaja nesporen.