Sprva je bil Mickey Mouse značilen po svoji preprosti, zaobljeni postavi in velikih očeh. Iwerks je Mickeyjevo zasnovo precej izboljšal in uvedel subtilne spremembe, ki so okrepile njegovo osebnost in izraznost. Poudaril je Mickeyjeva ušesa in dodal črne kolobarje njegovim očem, kar je liku dalo bolj značilen in prikupen videz.
Iwerks je imel tudi ključno vlogo pri razvoju zgodnjih animacij Mikija Miške. Bil je pionir inovativnih tehnik, kot sta animacija "naravnost naprej" in "poza-to-poza", ki sta omogočili večjo tekočnost gibanja in bolj dinamičen prikaz lika. Njegovi prelomni prispevki so pomagali uveljaviti Mikija Miško kot ljubljeno ikono in svetovni kulturni fenomen.